PARACOCCIDIOIDOMICOSIS (micosis profunda)

PARACOCCIDIOIDOMICOSIS

INTRODUCCIÓN

Dentro de los hongos patógenos verdaderos se encuentra el Paracoccidioides brasiliensis, que produce una infección generalizada denominada Paracoccidioidomicosis (PCM). Es una enfermedad sistémica que involucra primariamente pulmón y luego se disemina a otros órganos y sistemas tales como membranas mucosas, nódulos linfáticos, piel y suprarrenales.

CLASIFICACIÓN TAXONÓMICA:

División: Ascomycota.

Clase: Endomycetes.

Orden: Onygenales.

Familia: Onygenaceae.

Género: Paracoccidioides.

Especie: brasiliensis

El estado teleomorfo de este hongo es hasta el momento desconocido.

EPIDEMIOLOGIA

Distribución geográfica:

La PCM es una enfermedad cuya distribución geográfica abarca a Latinoamérica desde México a Argentina. Brasil cuenta con el 80% de los casos reportados, le sigue Colombia y Venezuela. En Argentina, existen dos zonas endémicas, la del Noreste (Formosa, Misiones, Chaco, Corrientes, Norte de Entre Ríos y Santa Fe); y la del noroeste (Jujuy, Salta y Tucumán). En zonas endémicas, los casos no se distribuyen homogéneamente dentro del territorio sino que tienden a concentrarse cerca de bosques húmedos. Pocos casos han sido aislados de praderas, regiones costeras, zonas desérticas y junglas ecuatoriales. Las condiciones climáticas predominantes en los países con alta endemicidad son: temperaturas medias de 18 a 23ºC, precipitaciones entre 900  a 1800 mm/año, abundante forestación y corrientes de aguas, árboles indígenas, inviernos cortos y veranos lluviosos.

Aspectos demográficos:

Edad:

PCM se observa excepcionalmente en niños (3%) y adultos jóvenes (10%) pero se diagnostica regularmente en adultos de edades comprendidas entre 30 a 60 años.

Sexo:

Esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en varones que en mujeres con una relación de 87:13 en áreas endémicas. El progreso de la enfermedad es más frecuente en el hombre. En la mujer se presume la función protectora de las hormonas femeninas, que actuaría permitiendo una respuesta inmune específica que destruiría las partículas infectantes.

Ocupación:

Más del 70% de los pacientes son agricultores de cultivo de café, algodón o caña de azúcar. Algunos casos pueden aparecer en individuos que no han estado en contacto con el suelo y materia orgánica. Es de destacar que en las zonas endémicas las tareas agrícolas son compartidas por hombres y mujeres.

ASPECTOS ECOLÓGICOS

En 1966 Negroni aisló P. brasiliensis del suelo en Argentina y Albornoz en Venezuela en 1971. Silva-Vergara y col en 1998 lo aislaron de suelo de plantaciones de café de Ibiá, en el Estado de Minas Gerais, Brasil. El hallazgo del hongo en el suelo de las plantaciones de café podría explicar la adquisición de la PCM durante la actividad agrícola en esas áreas. P. brasiliensis se lo aisló en muestras fecales del murciélago frugívoro (Artibeus lituratus), en las visceras del mono ardilla (Saimiri sciureus), en heces del pingüino de la Antártida (Pygoscelis adeliae), en las vísceras del armadillo (Dasypus novemcinctus) y en la comida de perros contaminada. Silva-Vergara y col. capturaron armadillos de las zonas donde habían recuperado las cepas de P. brasiliensis y encontraron que los mismos estaban infectados con el hongo. También infecta armadillos de zonas de diferentes características  geoclimáticas y vegetación. La observación de células de levaduras en tejidos y el ataque multivisceral, incluyendo pulmón, sugiere la aparición de PCM en estos mamíferos y sustenta el rol de este hospedador silvestre en el ciclo epidemiológico del hongo.

AGENTE ETIOLÓGICO

El Paracoccidioides brasiliensis es un hongo dimórfico termal, que presenta dos fases: una fase micelial a 28ºC, que es la forma infectante en la naturaleza, (los propágulos de dispersión); y una fase levaduriforme a 37º C, que es la forma infectiva o parasitaria en los tejidos del hospedador. Se están realizando estudios moleculares para conocer el genoma completo de P. brasiliensis, por un grupo interdisciplinario donde participan distintos países, que estudian los genes tanto de la fase micelial como de la fase parasitaria, ya que no son los mismos genes que se expresan a cada temperatura.

VIRULENCIA

La vía de entrada del P. brasiliensis es inhalatoria. Los conidios llegan al alvéolo pulmonar, donde el hongo sintetiza proteínas o componentes de la pared celular que le permiten evadir aspectos específicos de las defensas del hospedador.

Los factores de patogenicidad de P. brasiliensis conocidos son:

1. Proteínas de unión a estrógeno.

2. Constituyentes de la pared celular alfa-1,3-glucano y beta-1,3-glucano

3. Antígeno extracelular, la glicoproteína gp43.

CUADROS CLINICOS

En un hospedador competente, el crecimiento del hongo se limita y la interacción finaliza sin un daño aparente. Esto es lo que se llama infección subclínica. En este caso el foco primario desaparece y el hongo es usualmente destruído, pero el hospedador queda con “memoria” de la infección. Si el equilibrio hospedador-parásito es perturbado por una inmunosupresión u otras causas, progresa la infección y la enfermedad propiamente dicha.

Existen dos formas clínicas bien distinguibles: una forma aguda juvenil (subaguda) y una forma crónica adulta. En ambos casos, las funciones de inmunidad mediada por células son anormales y en ausencia de terapia específica la mortalidad es alta. Con tratamiento adecuado, se puede esperar mejoría. Algunas lesiones quedan como secuelas (forma residual), donde se encuentran células de P. brasiliensis viables y puede ocurrir la reactivación.

La remisión puede ir acompañada a veces por una fibrosis pulmonar significativa. La enfermedad entonces puede progresar de un foco primario sin período de latencia o comúnmente por reactivación de un foco en estado de latencia (reinfección endógena). Es posible también el pasaje de reinfección exógena a enfermedad sintomática. Por lo tanto la micosis puede adoptar más de una forma clínica.

Forma juvenil, aguda o subaguda:

Representa entre el 3 a 5 % de los casos. Se caracteriza por un curso rápido (de semanas a meses) y por un compromiso marcado del sistema reticuloendotelial (bazo, hígado, nódulos linfáticos y médula ósea). La respuesta inmune mediada por células en niños y adultos jóvenes está severamente deprimida. Es una forma severa, donde la mortalidad es por hipertrofia de los órganos primarios del sistema reticuloendotelial. Independientemente del órgano involucrado, la PCM cura dejando fibrosis con formación de secuelas fibróticas, que interfieren con el bienestar del paciente. El pulmón es el foco primario, pero no tiene manifestaciones clínicas ni radiológicas especiales. El patrón radiológico es variable, con nódulos linfáticos hiliares hipertrofiados e infiltrados basales predominantemente.

Forma crónica, tipo adulta:

La enfermedad progresa lentamente y puede llevar meses o muchos años hasta establecerse del todo. Las manifestaciones pulmonares son evidentes en el 90% de los casos siendo el único sistema clínicamente afectado (forma unifocal). El compromiso pulmonar unifocal sería silencioso y el paciente se presenta a la consulta sólo después de una diseminación a lesiones extra pulmonares (forma multifocal).

Los síntomas pulmonares son inespecíficos e incluyen: tos, expectoración y deficiencia respiratoria; pérdida de peso, fiebre y anorexia. Las imágenes radiológicas pulmonares son nodulares, infiltrativas, fibróticas o cavitarias; pueden ser bilaterales y se ubican preferentemente en la porción central o baja del pulmón, con el resto de los ápices libres de enfermedad. Los signos y síntomas respiratorios son menores y no corresponden con elcompromiso que revelan los rayos X .

PCM y tuberculosis coexisten en un 10% de los casos. Sin embargo la presentación radiológica sugeriría una neoplasia, fibrosis intersticial idiopática u otras enfermedades. El daño del pulmón es de tipo obstructivo. En la forma multifocal los síntomas son variables y referidos a más de un órgano o sistema. Las lesiones ocurren con mayor frecuencia en la mucosa oral y nasal, piel, nódulos linfáticos y glándulas suprarrenales. Con menor frecuencia los pacientes presentan compromiso ocular, enfermedad del sistema nervioso central y destrucción ósea. De acuerdo a la condición general del paciente y el estado inmunológico, las formas crónicas pueden ser leves, moderadas y severas, y el paciente exhibe activación policlonal de linfocitos B. Las funciones de la inmunidad mediada por células están deprimidas en los casos severos de la enfermedad y preservadas en los casos menos serios. Los tejidos tienden a mostrar formaciones granulomatosas.

DIAGNÓSTICO MICOLÓGICO

Materiales clínicos: 

Esputo, lavado bronquialveolar, costras, material del fondo granulomatoso de las    úlceras, pus de nódulo linfático, LCR o biopsias de tejido.

Examen directo:

A partir del esputo o de los exudados de úlceras cutáneas y de mucosas.

Cultivo:

En medios de Sabouraud Dextrosa Agar adicionado de antibióticos (ciclohexamida y cloramfenicol); las colonias son de crecimiento lento (20 a 30 días),

Histopatología:

Es uno de los métodos de diagnóstico más efectivos. Se identifican las levaduras multigemantes rodeadas de un infiltrado inflamatorio agudo y crónico. Las tinciones más utilizadas son las de plata (Grocott), Hematoxilina-Eosina y las de P.A.S. 

Serología:

Las reacciones más útiles para comprobar el diagnóstico son las de inmunodifusión en agar (ID), reacción de fijación del complemento (RFC) y ELISA.

OPORTUNISMO

Trasplantes:

La inmunosupresión inherente a los pacientes transplantados, ha abierto una puerta para infecciones oportunistas o no oportunistas, creando un campo adecuado para adquirir infecciones nuevas o reactivar los focos existentes.

Un paciente con transplante de riñon que había vivido fuera de la zona endémica durante 39 años tuvo una reactivación de PCM. Los factores predisponentes para desarrollar PCM pulmonar fueron azatioprina y prednisona.

No se ha encontrado PCM primaria durante la inmunosupresión.

Cáncer y quimioterapia:

Los tratamientos quimioterápicos de pacientes con tumores sólidos pueden predisponer la reactivación de micosis latentes. Los pacientes con PCM van a una foma aguda pulmonar, por una supresión de la inmunidad celular, se deben utilizar drogas alternativas de la ciclofosfamida.

SIDA:

La respuesta inmune celular es el mecanismo de defensa más importante en la infección de P. brasiliensis.. Una disfunción en este sistema ocasionada por un factor de inmunosupresión originaría una PCM con foco primario o una reactivación de un foco latente. 10 La infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es ubicua y es el factor más relevante de inmunodeficiencia en el Brasil como en otros países desarrollados.

La coexistencia de PCM y SIDA en la misma área geográfica podría revelar la asociación de ambas como un evento común posible por un camino similar al observado en histoplasmosis, penicilosis y coccidioidomicosis, también asociado a SIDA en sus respectivas áreas endémicas.

En Brasil se han reportado desde agosto de 1980 hasta agosto de 1999, 44 casos de asociación de PCM y SIDA. Esta entidad se dio en el 0,02% del total de pacientes analizados, mientras que para histoplasmosis en la misma población fue de 1,4%. Esta baja frecuencia podría explicarse por la quimioprofilaxis de rutina de la neumonía a Pneumocystis carinii con cotrimazol, que es una droga efectiva para P. brasiliensis, o por el efecto protector de los componentes azoles usados para tratar o prevenir candidiasis u otras infecciones fúngicas.

Otra razón de la baja frecuencia de asociación es que la infección por VIH se observa en mayor proporción en las ciudades, en cambio, PCM se detecta asiduamente en ambientes rurales.

En la literatura se ha relatado 39 casos de asociación PCM-SIDA provenientes de Brasil, Venezuela y Colombia. En 29 de ellos la PCM fue la primera enfermedad de vida.

El cuadro clínico fue similar a una PCM aguda o subaguda con pérdida de peso, período corto de fiebre, fatiga y asociación con linfoadenopatía. Se observó compromiso en nódulos linfáticos (51,3%), piel (46,1%) y hepatoesplenomegalia (25,6%). Las lesiones en piel fueron múltiples, con un patrón papulonodular y ulcerativo. La única evidencia de compromiso pulmonar fue el hallazgo de los elementos característicos en las muestras de esputo.

La letalidad de PCM en pacientes con SIDA fue del 23% representando un 5% mas de lo que sucede con PCM en pacientes imunocompetentes.

El etilismo y tabaquismo crónico son otros factores predisponentes.

TRATAMIENTO

Una de las diferentes drogas más efectivas es Itraconazol, en dosis de 200 - 400 mg/día, vía oral (VO). 

Otra opción es la Terbinafina, 500 mg/día/VO. 

En la actualidad, aún se utiliza con muy buenos resultados Trimetropin/Sulfametoxazol (TMP 1600 mg/ SMX 320 mg/ VO. En casos graves se asocia Anfotericina B, a dosis de 1 mg/kg/día, en días alternos, sin pasar de 50 mg. por administración. 

Estos antifúngicos se administran por tiempo variable, de acuerdo a la respuesta terapéutica. Es recomendable que el tratamiento comprenda la combinación de los antifúngicos mencionados, por ejemplo: TMP/SMX con Itraconazol; TMP/SMX con Anfotericina B, y en casos graves TMP/SMX con Itraconazol y Anfotericina B.