PNEUMOCISTIS (micosis profunda)

PNEUMOCISTIS

Pneumocystis jirovecii es un hongo  patógeno oportunista, considerado erróneamente un protozoario hasta 1988 cuando el análisis de ARN ribosomal lo situó en el reino fungi, debido a la similitud de la secuencia de nucleótidos de los genes que codifican para el ARN ribosomal, sus enzimas principales y las proteínas mitocondriales. Fue observado por Carlos Chagas en pulmones de cobayo en 1909, y descrito un año después por Antonio Carini en pulmones de rata. Recibe su nombre actual en 1951 relacionó el patógeno con la neumonía de niños prematuros y desnutridos.

Es una enfermedad cosmopolita y afecta principalmente a pacientes inmunocomprometidos, sobre todo a aquellos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y a personas con cualquier otra causa de inmunodepresión, como la relacionada con desnutrición, quimioterapia, trasplantes y terapia inmunosupresora. Además, la infección por P. jirovecii puede ser la primera manifestación de la infección por VIH en 20% de los casos, como en el caso clínico comunicado; incluso, se ha documentado que puede formar parte de la infección primaria por VIH cuando existe depresión marcada de linfocitos T CD4.  Aunque usualmente el hongo se encuentra restringido a los pulmones, se ha demostrado su presencia en órganos como ganglios linfáticos, bazo, hígado, médula ósea y corazón.

EPIDEMIOLOGÍA

Se han registrado casos de neumonía por P. jirovecii (PCP) en todos los continentes, excepto en la Antártica. Es un hecho la alta frecuencia de la PJP en personas inmunodeprimidas cuyo recuento celular de CD4 es menor a 200 células/mm3. 

Durante los primeros años de la epidemia de SIDA se estima que existían 20 casos de PCP por 100 personas/año; sin embargo, durante la última década, con la introducción de la terapia antirretroviral, la incidencia de la neumocistosis ha disminuido y ahora se estima en 10 casos por 100 personas/año, 50 % de los cuales se encuentran infectados por VIH. 

AGENTE ETIOLÓGICO

Pneumocystis jirovecii es un hongo ubicuo, unicelular, extracelular, que difícilmente se desarrolla en cultivos celulares y no es cultivable en medios sintéticos. Muestra marcado estenoxenismo, es decir, existe una alta afinidad entre el hospedero y el microorganismo parásito. Una característica estructural de interés y que lo diferencia del resto de los hongos, es la presencia de colesterol en la membrana celular. La ausencia de ergosterol explica su resistencia natural a la anfotericina B y a los azólicos.

Morfología - En P. jirovecii se distinguen principalmente dos morfologías: formas quísticas (quiste/asca) redondeadas de 4 - 6 µm de diámetro, de pared gruesa rica en beta-1,3 D glucano, que contienen hasta ocho formas tróficas (trofozoíto/ascospora) ameboides, mononucleadas, de 2 - 8 µm de diámetro, con filópodos - prolongaciones finas de su citoplasma, pero sésiles . Aunque el proceso de transición entre ambos estados incluye otras formas, éstas son consideradas secundarias. La microscopia electrónica de transmisión ha permitido distinguir tres tipos sucesivos de formas quísticas: precoz, intermediaria y tardía, las que pueden ser reconocidas según el número de núcleos, de 1 a 8 y la estructura de su pared celular. Se ha observado la formación del complejo sinaptonémico en el núcleo de las formas quísticas precoces, característica que apoya la existencia de un ciclo sexual (M. C. Evelyn Zorrilla Salazar, Dra. en C. Laura Rosio Castañón Olivares,Dra. en C. Biomed. Francisca Hernández Hernández, 2015)

TRANSMISIÓN

El modo de transmisión de P. jirovecii ha sido un aspecto interesante y no menos debatido en la epidemiología de este microorganismo a lo largo de varias décadas, aún no ha sido esclarecido. Dos hipótesis fundamentales se han planteado: la reactivación de un foco latente del microorganismo en el cuerpo humano o la adquisición reciente de la infección. En la actualidad, gracias a evidencias moleculares, los estudios abogan por la adquisición reciente más que por la reactivación de una infección latente. Como consenso general se considera que la forma de transmisión más importante de P. jirovecii es directa entre individuos y por vía aérea. (UNIVERSIDAD DE SEVILLA INSTITUTO DE MEDICINA TROPICAL "PEDRO KOURÍ".Enrique Calderón Sandubete,Yaxsier de Armas Rodríguez,Virginia Capó de Paz, 2011)

Se ha propuesto un modelo de transmisión similar al de Mycobacterium tuberculosis: la vía aérea como vehículo considerando que las ascosporas (formas tróficas) del parásito, pueden ser expulsadas mediante gotitas de Flügge por el paciente infectado. La transición de la forma trófica a quística es un paso clave en la proliferación de este hongo, ya que son las formas quísticas las que han demostrado ser los propágulos infecciosos y transmisores de la enfermedad, por vía aérea.
La transmisión vertical transplacentaria de P. oryctolagi ha sido demostrada en conejos y recientemente se ha publicado, mediante evidencia exclusivamente molecular, la existencia de transmisión transplacentaria en humanos.

FISIOPATOLOGÍA

Pneumocystis jirovecii tiene un ciclo reproductor bifásico, con una forma asexual o  trófica y otra forma sexual o asca, infecta y reside casi exclusivamente en la superficie de los alveolos pulmonares en donde las formas tróficas, a través de sus filópodos e integrinas (glicoproteínas) del hospedero, se adhieren específicamente a los neumocitos tipo I y se nutren del líquido alveolar y otras células. Se ha reconocido al 1-3-beta-D-glucano como el principal componente de la pared de P. jirovecii, importante en la generación de una respuesta inflamatoria  pulmonar en el huésped infectado. Al desarrollarse el proceso infeccioso, la adherencia de la forma trofica al epitelio alveolar se facilita con la presencia de fibronectina, vitronectina y receptores de manosa, desencadenando una serie de vías inflamatorias selectivas de cinasas que resultan en la quimiotaxis de neutrófilos, macrófagos alveolares y linfocitos T CD4 para contrarrestar la agresión. En ésta participa el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-_) estimulando la producción de interleucina 8 (IL-8), interferón gamma (IFN-y), y y otras citocinas, que potencian la respuesta inflamatoria y reclutan células por efecto quimiotáctico.

Debido al bajo conteo celular de linfocitos T CD4 ,se genera una  respuesta inflamatoria no controlada y la falla en la fagocitosis por los macrófagos alveolares, favorece la liberación de proteasas, proteínas catiónicas y oxidantes capaces de lesionar el tejido pulmonar, lo que produce engrosamiento de los septos alveolares, edema intersticial e incremento de la permeabilidad alveolo-capilar. Esto culmina en la génesis de daño alveolar difuso, con formación de un exudado alveolar espumoso, compuesto por microorganismos, membranas celulares degeneradas, factor surfactante y proteínas con  repercusión secundaria del intercambio gaseoso. En casos graves y sin tratamiento, el paciente ´manifiesta hipoxemia  incremento del gradiente  alveolo-arterial de oxígeno, alcalosis respiratoria  y progresión de la insuficiencia respiratoria  un desenlace fatal.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Formas de presentación

El cuadro clínico suele ser de evolución subaguda e insidiosa (3 a 4 semanas).La neumonía por Pneumocystis puede resultar difícil de identificar y un verdadero reto si se pretende diagnosticarla solo por la clínica del paciente, porque diferentes infecciones comparten signos y síntomas similares a la PcP.Atendiendo a la edad y a la enfermedad de base responsable de la inmunodepresión, clásicamente se han diferenciado cuatro formas clínicas de infección por Pneumocystis: asintomática; infantil o neumonía intersticial de células plasmáticas; neumonitis esporádica niño-adulto de pacientes inmunocomprometidos; e infección extrapulmonar. A estas hoy día habría que añadir la PJP asociada al síndrome de reconstitución inmune.

SÍNTOMAS Y SIGNOS

La PJP se presenta casi siempre con fiebre, tos y disnea de esfuerzo. La tos normalmente es seca y no productiva. La disnea al inicio es a esfuerzo moderado, por lo que puede pasar inadvertida y progresar de modo gradual. La fatiga es una de las principales quejas en los pacientes con infección, mientas que el dolor torácico, los escalofríos y la sudoración nocturna son menos frecuentes. La hemoptisis también se ha registrado en los pacientes aquejados por esta infección. Por otra parte, la exploración clínica puede mostrar taquicardia, cianosis, y crepitantes finos en la auscultación de los afectados. La presentación clínica de la PJP difiere en sus características entre individuos con infección VIH de aquellos inmucomprometidos por otras razones. De manera general los pacientes con infección por VIH presentan un desarrollo subagudo con síntomas más prolongados de la infección; típicamente incluyen el establecimiento de tos seca y disnea con fiebre o sin esta de 1 a 2 semanas de evolución. En el examen físico puede apreciarse taquipnea, taquicardia y, en ocasiones cianosis; pero la auscultación torácica en general es normal, presentándose a veces algunos sibilantes. La presencia de hipoxemia desencadenada con el ejercicio es otro elemento presente en este tipo de sujetos. Hasta 27 % de los individuos con infección por VIH que desarrollan PcP pueden presentar una insuficiencia respiratoria que requiera ventilación mecánica.

Por otro lado, en los pacientes sin infección por VIH, la enfermedad tiene un inicio más rápido, con pocos días de evolución clínica y mayor gravedad, caracterizada frecuentemente por hipoxemia importante. La intensidad puede ser tal, que ocurra un cuadro clínico fulminante, principalmente observado en pacientes con trasplante de órganos.

De forma poco común, Pneumocystis jirovecii puede diseminarse desde pulmones a otros órganos e inducir lesiones secundarias viscerales. Se afectan con mayor frecuencia: ganglios linfáticos, bazo, hígado, corazón y médula ósea, aunque este patógeno se ha encontrado también en cerebro, páncreas, timo, tiroides, retina, coroides, oído externo y medio, apéndice y piel. Las lesiones extrapulmonares son en general nodulares, que evolucionan hacia la necrosis y calcificación, que pueden evidenciarse en algunos casos, mediante tomagrafía axial computada. Entre 2 y 3 % de los pacientes con infección por VIH y PJP pueden desarrollar neumocistosis extra-pulmonar que, por otra parte, resulta excepcional en individuos seronegativos al VIH.

ESTUDIOS DE LABORATORIO

Los exámenes de laboratorio convencionales no suelen correlacionarse con el diagnóstico de  alteraciones secundarias al padecimiento. Aun  así, se debe solicitar una citometría hemática en busca de alteraciones de los leucocitos, tanto en su recuento total (leucocitosis o leucopenia), como en el análisis diferencial, que orienten hacia procesos infecciosos bacterianos (desviación a la izquierda) o virales (desviación a la derecha). La disminución importante del recuento absoluto y porcentual de linfocitos refuerza la sospecha de la inmunodepresión.

Gasometría arterial. Se realiza para documentar hipoxemia. La disminución de la presión parcial de oxígeno (PaO2 ), además de orientar el diagnóstico, permite calcular el gradiente alveolo-arterial de oxígeno (gradiente A-a). Conocer la PaO2 y el gradiente A-a del paciente es importante para normar la conducta terapéutica, pues determinan la severidad de la neumonía por Pneumocystis jirovecii, de modo que la disminución importante de la primera (PaO2 < 70 mmHg) o el incremento significativo del segundo (gradiente A-a>35 mmhg) son factores usados como referencia para el inicio temprano del tratamiento con  corticoesteroides. Sobra recalcar el papel fundamental del análisis gasométrico para el comienzo oportuno de la ventilación mecánica. Algunos autores documentaron la relación entre los valores de LDH y la supervivencia de los pacientes con neumocistosis, observando que los que tenían valores incrementados de LDH o que se elevan durante el tratamiento tienen peor pronóstico y mayor mortalidad. Recientemente, en una revisión sistemática y metanálisis se documentó que la precisión diagnóstica de SHJ\HU[PÄJHJP}UKL`-D-glucano es incluso mayor para identificar neumonía por Pneumocystis jirovecii que las infecciones fúngicas invasivas por Candida o Aspergillus.

ESTUDIOS DE IMAGEN

RADIOGRAFÍA DE TORAX

El espectro de manifestaciones radiológicas es amplio e incluye imágenes de lesiones unilaterales o localizadas, consolidaciones lobares, lesiones nodulares o cavitarias, neumotórax y, más raramente, afección de ganglios linfá- ticos y derrame pleural.

 Entre 10 y 30% de los casos puede mostrar una radiografía sin alteraciones. Se ha reportado que entre 5 y 34% de los casos puede evidenciar lesiones con paredes fina o e dos en los lobulos superiores Estas lesiones predisponen a la aparición de neumotórax, no sólo al momento del diagnóstico sino permanentemente, porque pueden, incluso, incrementarse durante el tratamiento y lograr persistir a pesar del alivio de la neumocistosis.

Microbiología e histopatología

Pneumocystis jirovecii es un microorganismo micótico atípico, porque no se ha logrado aislar en medios de cultivo in vitro. Además, tiene respuesta terapéutica a fármacos como trimetoprim-sulfametoxazol y pentamidina y su pared celular contiene colesterol en lugar de ergosterol (por lo que es resistente a la anfotericina B.  Ante la falta de facultad para cultivo in vitro, la base para el diagnóstico de la neumocistosis es la visualización del patógeno en muestras respiratorias y el lavado broncoalveolar, el esputo espontáneo o inducido y la biopsia transbronquial son las muestras clínicas más utilizadas.

El examen directo muestra exudados espumosos con morfología microscoópica en panal de abejas, permite un diagnostico fiable , accesible y de bajo costo, el uso de tincionnes resulta sumamente útil en la identficaci´n de Pneumocystis.

Inmunofluorescencia directa Se identificó al microorganismo empleando anticuerpos monoclonales marcados con fluorusceína, específicos contra determinantes antigénicos de la ared de las formas troficas y ascas de P jirovecii. . La técnica tiene sensibilidad cercana a 100% y especificidad de alrededor de  96% en pacientes con VIH y neumocistosis, por lo que representa el patrón de referencia para el diagnóstico de neumonía por Pneumocystis jirovecii. Como desventajas, podemos mencionar que es una herramienta más costosa y demorada que las técnicas de tinción convencionales, puede arrojar falsos positivos por reacciones cruzadas con antígenos de Aspergillus sp y paracoccidioides brasiliensis.

La utilización de técnicas de biología molecular como herramienta diagnóstica ha permitido detectar la presencia de este hongo en individuos que se encuentran solamente colonizados por el microorganismo. Esta colonización, observada en diversos grupos de población, puede actuar como un reservorio del hongo para el ser humano. Varios estudios también han demostrado la presencia de P. jirovecii con  mutaciones asociadas a resistencia a sulfamidas en pacientes colonizados; éstos podrían transmitir este genotipo mutante a individuos susceptibles al desarrollo de una PCP (Gustavo Wissmann ab, , Ruben Morilla b, Vicente Friaza b, Enrique Calderón b, Jose M. Varela b, 2010)

Diagnóstico diferencial

Infecciones respiratorias por citomegalovirus, tuberculosis, micobacterias atípicas, coccidiodomicosis, criptococosis e histoplasmosis

TRATAMIENTO

Abordaje de la neumocistosis

Antimicrobianos. El esquema de elección para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii, independientemente de la severidad, es trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX),21 en dosis de 15 a 20 mg/kg de peso de trimetoprim, dividiendo la dosis total calculada en tres o cuatro tomas al día. Tiene la ventaja de ser un fármaco efectivo, disponible y de bajo costo, en presentación oral e intravenosa. La duración recomendada para el tratamiento es de 21 días seguido de profilaxis secundaria. (JORGE ADÁN ALEGRÍA, NANCY MÁRQUEZ , CLAUDIA VÁZQUEZ, ARIEL ESTRADA, EURÍDICE ROBLES, JOSÉ CONDE, 2015)

PREVENCIÓN

Todos los pacientes con VIH incluyendo mujeres embarazadas que presenten un recuento celular de CD4 menor a 200 células/mm3, deben recibir profilaxis para P. jirovecii. El fármaco de elección es TMP/SMX; la tasa de protección está entre 89-100%. Este medicamento tiene efecto dual, ya que es útil en la prevención de otras infecciones en pacientes con VIH, como la toxoplasmosis cerebral. 
El esquema profiláctico de primera línea es: TMP-SMX 160/800 mg 3 veces por semana; otra alternativa es la dapsona, 100 mg/día.
La profilaxis puede ser suspendida de manera segura, siempre y cuando, se mantengan niveles de CD4 mayores a 200 células/mm3 durante tres meses consecutivos.